En este proyecto se investigan posibles mejoras en los tratamientos BNCT desde diversos aspectos de la misma: desde el diseño de una fuente de neutrones óptima mediante aceleradores de baja energía, el estudio in vitro de nuevos vectores para una mayor selectividad de la dosis aplicada, la determinación precisa de nuevos datos nucleares y radiobiológicos para una mejora en la planificación de tratamientos, y por último, el diseño integral de una instalación y un protocolo de una forma de terapia para tumores de mal pronóstico, que sirva además para producir radioisótopos de uso en medicina nuclear.
Investigación
La planificación de los tratamientos BNCT se ha realizado en todos los ensayos clínicos mediante códigos como SERA, JCDS, NCTPlan y THORplan, todos basados en cálculos de simulación Monte Carlo, debido a la complejidad de la interacción de los neutrones con la materia.
Nuestro grupo es experto en este tipo de cálculos, en los que ha basado toda su investigación. Por tanto nuestro grupo tiene como una de las misiones fundamentales facilitar al equipo médico los cálculos de dosis que precisen para la planificación del tratamiento, y es uno de los objetivos de este proyecto el adquirir la experiencia necesaria, incluyendo colaboraciones de investigación con los grupos que han aplicado o aplican la BNCT en pacientes, concretamente los de Finlandia y Japón.
Para la determinación de la dosis producida en el tejido sano por los neutrones con precisión (este es el factor limitante en los tratamientos) es necesario conocer las probabilidades de reacción de dichos neutrones con los diversos elementos presentes en el tejido. Para algunos de ellos no se conocen con exactitud, por lo cual nuestro grupo ha presentado diversas propuestas al CERN de experimentos de medida que han sido aprobadas por el comité INTC, para realizar en la instalación de neutrones n_TOF. Recientemente hemos realizado las medidas de las reacciones sobre nitrógeno y sobre cloro, que están en fase de análisis. Cabe esperar que un mayor conocimiento de estas reacciones permita ajustar de forma óptima el tiempo de tratamiento y mejorar la capacidad terapéutica de la BNCT.
La dosis de radiación producida en BNCT tanto en el tejido sano como en el tumor debe de ser pesada con factores de efectividad biológica relativa para comparar con la dosimetría de la radioterapia convencional y poder establecer el daño que el paciente recibe para la planificación del tratamiento. La forma actual de cálculo de efecto biológico en BNCT requiere de algunas mejoras. Además, existen pocos datos experimentales del daño en distintos tipos de tejido.
Por ello, nuestro grupo propone un nuevo formalismo de cálculo de dosis biológica así como experimentos para la obtención de nuevos datos radiobiológicos de los neutrones y el Boro. Esta serie de experimentos ya ha comenzado: hemos irradiado distintas líneas celulares (tumorales y sanas) en distintas fuentes de neutrones y fotones obteniendo datos novedosos que podrán ser incluidos en un futuro para la planificación de tratamiento en pacientes de BNCT.
Nuestro grupo ha realizado un estudio detallado del posible papel de un isótopo de azufre, el 33S, como capturador de neutrones para esta terapia. Dado que era una idea original nuestra y no explorada anteriormente, ha requerido un estudio desde primeros principios de: determinación del número de reacciones de captura de neutrones por 33S mediante experimentos en el CERN e ILL, cálculo del posible impacto en la dosis en tratamientos de BNCT y estudio de potenciales compuestos transportadores del azufre de forma selectiva a los tumores.
La conclusión principal de nuestros estudios es que el azufre puede mejorar la dosis en los tumores, sin aumentar la del tejido sano en un tratamiento BNCT con un espectro de neutrones adecuado, siempre que se consiga llevar a los tumores dicho isótopo en unas concentraciones elevadas. Es interesante este resultado porque, a diferencia del boro, el azufre es uno de los elementos esenciales de la materia viva y forma parte de innumerables compuestos que juegan un importante papel biológico, por lo que sería más fácil de asimilar en los tejidos.
Desarrollo
Esta es la base de una instalación para BNCT. Hasta la fecha, todos los ensayos clínicos de la BNCT se han realizado con neutrones procedentes de reactores nucleares, similares a los de las centrales nucleares pero a menor escala (reactores de experimentación). Esto constituye una importante limitación a este tipo de tratamientos pues, además de no tener el haz de neutrones perfecto, tienen otros problemas como la contaminación o los altos costes. Por ello, diversos países como Japón, EEUU, Argentina, Rusia, Reino Unido, Italia e Israel han puesto en marcha proyectos para el desarrollo de fuentes de neutrones para BNCT basadas en aceleradores compactos, que pudieran construirse en hospitales.
Nuestro proyecto se basa en el uso de un acelerador de protones de baja energía (variable, entre 1.9 y 2.8 MeV) y alta intensidad (10-30 mA de corriente), y extraer los neutrones mediante la colisión de los protones sobre un blanco de Litio (7Li).
Uno de los objetivos es el diseño de una fuente de neutrones basado en estos aceleradores, muchísimo más económicos que los reactores y con costes de operación y mantenimiento infinitamente más bajos. Para ello trabajamos en el proceso de diseño de un blanco de litio refrigerado y en la adaptación de un acelerador comercial a las características necesarias para la realización de la terapia
Existen dos compuestos de boro no-tóxicos aprobados para usos clínicos y utilizados en pacientes. El primero, conocido como BSH, se utilizó en los primeros ensayos de BNCT en glioblastoma, por su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica en tumores donde la misma se encuentra alterada, pero ha sido reemplazado por el segundo, la Boro-fenilalanina (BPA), el actualmente utilizado en la mayoría de los pacientes. Ambos, varían su efecto según el paciente y en muchas ocasiones no alcanzan las cantidades de boro requeridas en el tumor. Así, nuevos compuestos que alcancen mayores concentraciones en el tumor supondría un aumento notable en la capacidad terapéutica de la BNCT.
En nuestro caso, aprovechamos los más recientes avances en la síntesis de nanopartículas, que permitirían acumular una gran cantidad de átomos de Boro por molécula. Nuestro grupo ha participado en el desarrollo y estudio preliminar de diversas nanoestructuras de Boro, concretamente dendrímeros de carboranos alrededor de un núcleo porfirínico de excelentes propiedades para BNCT, por la biocompatibilidad de las porfirinas y la bioactividad de las moléculas conteniendo carboranos.
El objetivo es conseguir en un futuro posibles fármacos para BNCT que mejoren a los existentes, lo que podría ser una revolución en el campo e impulsar la industria farmacéutica española.
Estudiamos posibles rutas de producción de radioisótopos para medicina nuclear que puedan mejorar los procedimientos de diagnóstico y terapia actuales, incluso aquellos que tienen una aplicación dual (teragnosis). El objetivo es poder producir los mismos con la misma instalación diseñada para BNCT, ofreciendo una doble aplicación para el beneficio conjunto de las unidades de Oncología y Medicina Nuclear. De este modo se pretende conseguir una instalación sostenible y que produzca el máximo beneficio social.